中枢神经系统（CNS）药物研发长期面临极高的失败率。众多行业分析显示，从进入 I 期临床试验到最终获批上市，CNS 药物的成功率不足 10%。如此低的成功率表明，临床前模型与人类神经疾病之间存在显著的转化鸿沟。

本文从科学角度分析这一鸿沟的根源，并讨论为何非人灵长类（NHP）模型凭借在神经解剖、生理功能、PK/PD 以及行为认知等方面更接近人类，能够为阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等重大脑疾病提供更具预测性的临床前研究平台，从而降低临床转化风险。

一、残酷的现实：CNS 药物研发的“死亡之谷”

CNS 药物审批成功率在所有治疗领域中始终偏低。尽管许多候选药物在啮齿类动物中展现良好疗效和安全性，但进入临床后往往无法达到预期疗效，或在人体中暴露出此前未预料的安全性问题。

这些失败不仅导致巨额研发投入（通常以数十亿美元计）付诸东流，也促使行业不得不回到起点，思考一个根本问题：

现有临床前评价体系，是否足够准确地预测药物在人体中的表现？

越来越多的证据表明，仅依赖啮齿类模型难以满足复杂CNS疾病研究的需求。

二、转化鸿沟的根源：啮齿类模型的先天局限

啮齿类动物因成本可控、遗传背景清晰、实验周期短等优势，在早期药物发现阶段不可或缺。然而，当研究进入需要模拟人类高级脑功能、复杂回路及渐进性疾病机制的阶段时，其固有局限便显现出来。

1. 神经解剖结构与脑回路复杂度的物种差异

人类与非人灵长类动物相比啮齿类拥有更大、更复杂的脑皮层结构，例如：

• 与执行功能、情绪调控和决策密切相关的前额叶皮层在啮齿类中高度简化；

• 啮齿类缺乏人类与灵长类特有的脑沟回及区域化分工；

因此，在简化的啮齿类神经网络中得到验证的靶点，可能无法在更复杂、冗余的人脑网络中发挥相同作用。

2. 神经退行性疾病病理机制的跨物种差异

许多人类神经退行性疾病的关键病理特征在啮齿类中难以自然重现，例如：

• 人类特异性的 tau 蛋白磷酸化类型和聚集结构

• 多样化的 Aβ 寡聚体形态及沉积路径

• 复杂的炎症-代谢-神经退变多因素互作

多数转基因小鼠模型只能模拟疾病的某一个侧面，而无法呈现人类疾病的长程、渐进、多层次病程。

3. 血脑屏障（BBB）的跨物种差异影响药物分布

CNS 药物能否进入脑组织是研发成败的关键因素之一。然而，血脑屏障在不同物种中的结构与转运机制存在显著差异，包括：

• 外排转运体（如 P-gp、BCRP）表达水平和活性不同

• 受体介导跨膜转运通路存在差异

• 紧密连接蛋白分布与屏障完整性不一致

这些差异导致啮齿类动物中获得的脑/血药物暴露比值、分布模式或通透性结果往往难以直接外推至人体，从而影响了对临床可行性的判断。

4. 行为学与认知终点难以等效翻译

CNS 药物研发的一个核心挑战在于：
人类的高级认知功能、情绪调控与社会行为无法在啮齿类动物中得到充分模拟。

例如：

• 执行功能、工作记忆、情景记忆等复杂能力在人类与灵长类中高度发达

• 啮齿类行为测试（如迷宫、攀爬、啃咬）难以对应临床认知量表

• 某些精神疾病（抑郁、精神分裂症、自闭症）的关键症状无法在啮齿类中自然呈现

因此，啮齿类行为数据在临床预测中的参考价值有限，也是候选药物在人体中表现不佳的重要原因之一。

三、重新审视：为何非人灵长类模型在 CNS 研究中具有更高转化潜力？

非人灵长类动物（如食蟹猴）在与人类共享超过 90% 基因组相似性的基础上，其神经结构、疾病表型和药代动力学特征与人类高度接近，因此更适合作为评估 CNS 药物的关键临床前模型。

1. 人类等效的神经结构与功能区分

NHP 的大脑在以下方面与人类更为一致：

• 高度发达的前额叶皮层

• 多层级视觉、运动与语言前体区域

• 更接近人类的脑沟回结构与神经网络连通性

这些特征允许研究者获得更具临床相关性的疗效与机制证据。

2. 更真实的病理进程重建

许多神经退行性疾病在 NHP 中能够呈现更类似人类的自然病理进程，包括：

• tau 与 Aβ 的人类样积累模式

• 与年龄相关的神经退变

• 更接近人类的炎症反应与神经免疫机制

这使得 NHP 模型更适合用于验证疾病修饰类药物或疾病早期干预策略。

3. PK/PD 与 BBB 转运更具预测性

NHP 与人类在以下方面高度相似：

• BBB 转运体表达

• 药代动力学参数（清除率、暴露曲线、脑分布）

• 药效反应的时序与敏感度

因此，基于 NHP 的 PK/PD 数据通常比啮齿类 更可靠地预测人体剂量区间与暴露需求。

4. 可量化、标准化、与临床相匹配的行为学终点

近年来结合 AI 行为分析、认知任务范式以及影像学技术（MRI、PET、CT）的 NHP 行为平台能够：

• 定量评估高级认知功能

• 监测疾病相关行为变化

• 与临床量表更好对标

从而显著提升行为学终点的科学性与可解释性。

四、结语：提高转化预测性是 CNS 新药研发的关键突破口

CNS 药物研发的高失败率，本质上暴露了模型与人类疾病之间的转化差距。啮齿类模型仍然是重要的基础工具，但在应对复杂神经疾病和临床预测时，其局限性愈发明显。

非人灵长类模型凭借其更接近人类的神经生物学特征，为缩小这一鸿沟提供了关键解决方案。通过引入更具预测性的临床前数据平台，研发者有望：

• 提前识别潜在风险

• 优化候选药物优先级

• 提高临床成功率

• 缩短研发周期与成本

提高临床前模型的转化价值，是 CNS 新药研发未来的关键方向。