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帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是神经退行性疾病领域中最具挑战性的研发方向之一，尤其是针对疾病修饰性药物、细胞治疗和先进生物制品。2025 年，中国研究型医院学会专家发布了最新《帕金森病药物和干细胞治疗临床前动物实验模型选择指南》。本文基于指南内容，系统梳理 MPTP 与 6-OHDA 模型差异、转基因模型的适用场景、非人灵长类（NHP）在细胞治疗评估中的关键地位，以及未来模型技术方向。
浦灵生物（Prisys Biotech）长期专注 非人灵长类的药效学研究，在 PD 药物、细胞治疗及 CNS 研究中积累了大量的动物建模与定量分析经验。

01 经典神经毒素模型：MPTP 与 6-OHDA 如何选择？

神经毒素诱导模型因操作成熟、成本可控，是药物筛选与机制研究的基础工具。其中，MPTP 与 6-OHDA 是最典型的“双雄”。

● MPTP 模型（小鼠/猴）

机制： MPTP 在体内转化为 MPP⁺，选择性抑制线粒体复合物 I，导致多巴胺神经元损伤。
适用场景：

• 运动障碍研究

• 氧化应激与线粒体损伤

• 药物快速初筛

模型类别：

• 急性模型： 单次高剂量给药，症状出现快，但神经功能易部分恢复

• 慢性模型： 小剂量多次给药，更能模拟渐进性神经退行

局限性：

• 不易形成典型路易小体

• 小鼠模型存在自发恢复现象

● 6-OHDA 模型（大鼠）

机制： 单侧立体定位注射 6-OHDA，通过阿扑吗啡诱导的转圈行为评估损伤程度。
适用场景：

• 干细胞移植疗效

• 深部脑刺激（DBS）研究

优势：

• 行为学量化清晰

• 手术技术成熟

局限性：

• 不伴随 α-突触核蛋白聚集

• 不能完整模拟慢性进展性病程

02 机制研究利器：转基因模型的作用与边界

当研究聚焦遗传病因或特定病理通路时，转基因模型具有不可替代的优势。

● α-突触核蛋白（SNCA）模型

• 通过过表达突变型（如 A53T）重建蛋白聚集与路易小体样病变

• 适用于家族性 PD 机制、蛋白聚集抑制剂及细胞移植修复研究

● Parkin / DJ-1 敲除模型

• 模拟线粒体自噬缺陷和氧化应激损伤

• 多巴胺神经元损失较轻，但伴随明显的非运动症状（如认知功能下降）

尽管上述模型适合机制研究，但临床转化能力有限，难以用于评价细胞治疗、基因治疗等需要长时间观察的干预手段。

03 非人灵长类（NHP）：细胞治疗与高级生物制品的“金标准”

非人灵长类（如恒河猴、食蟹猴）在解剖结构、神经环路与认知行为方面与人类高度相似，是细胞治疗、病毒载体基因治疗、蛋白药物等的 关键临床前模型。
因此，全球范围内，NHP 被普遍视作 PD 转化研究的 金标准物种。

● 慢性 MPTP 造模（推荐）

剂量建议：0.2–0.5 mg/kg/周，持续多周
特点：

• 更接近人类疾病的渐进性

• 能建立稳定且可长期追踪的运动、认知功能缺陷

● 多维度评估体系

• Kurlan 评分体系：评估震颤、僵直、步态等症状

• 精细运动测试（如孔板取食）：观察上肢灵活性

• 认知任务（如延迟反应任务）：检测执行功能

• 影像学支持（可选）：PET/SPECT/MRI 用于观察细胞存活、神经环路改变

在浦灵生物，这些传统指标已与 AI 驱动的非人灵长类行为定量分析系统融合，可实现更客观、连续、高时间分辨率的运动与认知行为分析。

04 行为学评估：构建可重复、可量化的 PD 功能学体系

指南推荐采用多维行为学指标形成“组合拳”式评估体系：

这些指标对于评估细胞存活、整合程度以及功能恢复极为关键。

05 专家决策树：按研究目的选择最合适的动物模型

指南提出了针对不同研发阶段的模型选择建议：

● 药物早期筛选（药效/机制验证）

首选：MPTP 小鼠或 6-OHDA 大鼠
目标：快速判断药效、建立 PK/PD 关系

● 干细胞治疗 / 高级生物制品

首选：慢性 MPTP 非人灵长类模型
优势：可进行长期观察、功能恢复评估与安全性监测

● 机制研究

• 遗传机制：SNCA 转基因模型

• 线粒体损伤：鱼藤酮模型

• 多因素模型：基因编辑 + 神经毒素（如 α-synuclein 小鼠 + MPTP）

06 未来方向：突破传统模型的技术趋势

指南同时指出，未来 PD 研究需要跨物种、跨技术的综合模型体系：

● iPSC 多巴胺神经元模型

用于患者来源的个性化筛药。

● 类器官-动物嵌合模型

将人源神经类器官植入动物脑内，研究在体集成与功能重建。

● 复合模型体系

结合传统 NHP 模型、人类来源细胞和先进影像学，实现更接近临床病程的研究平台。

结语

随着细胞治疗、基因治疗及复杂生物制品的持续发展，选择科学、可转化、可量化的帕金森病动物模型比以往任何时候都更重要。非人灵长类因其高度临床相关性，已成为先进疗法研发中的核心工具。

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