在每年的“世界肾脏日”，全球目光再次聚焦于肾脏健康。作为全球性的健康倡议，世界肾脏日旨在提升公众对肾脏疾病的认知，推动疾病的预防、早期诊断和有效治疗，从而减轻肾脏疾病对人类健康的深远影响。在众多肾脏疾病中，自身免疫性肾病（AIKD）因其复杂的发病机制和严重的临床后果而备受关注，它是导致慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。尽管AIKD的治疗策略不断进步，但由于其病因的复杂性和临床表现的多样性，仍面临着巨大的挑战。因此，针对AIKD，特别是其代表性疾病膜性肾病（MN）的创新药物研发，具有重要的临床意义和迫切需求。动物模型在连接基础研究与临床应用之间架起了桥梁，成为深入探索AIKD发病机制、评估新药疗效和安全性的关键工具。

膜性肾病（MN）的病理机制与研究挑战

膜性肾病（MN）是一种典型的自身免疫性肾病，其特征是免疫系统异常激活，产生针对肾脏自身抗原的抗体，并在肾小球基底膜外形成免疫复合物沉积，最终导致肾小球滤过功能障碍。在原发性MN中，足细胞抗原磷脂酶A2受体（PLA2R）是主要的靶抗原。 MN的发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症反应、免疫细胞激活和补体系统参与等多个环节。抗原呈递细胞（APCs）识别并呈递PLA2R等足细胞抗原，激活T细胞和B细胞，促使B细胞分化为浆细胞，产生抗PLA2R抗体。抗体与足细胞表面的PLA2R结合形成免疫复合物，沉积在肾小球基底膜下，激活补体系统，损伤足细胞。这一系列病理过程最终导致肾小球滤过膜通透性增加，引起大量蛋白尿，并可能进展为肾小球基底膜增厚、足细胞足突融合和肾小球硬化，最终导致慢性肾损伤和疾病进展。

MN的药物研发面临诸多挑战。首先，疾病的发病机制复杂，靶点众多，需要更精准的模型来模拟人体疾病的发生发展过程。其次，临床前动物模型需要更有效地预测药物在人体内的疗效和安全性。因此，构建高度模拟人类MN疾病特征的动物模型，对于加速MN创新药物的研发至关重要。

浦灵生物食蟹猴膜性肾病模型：构建与技术优势

为应对膜性肾病药物研发的挑战，浦灵生物科技（Prisys Biotech）基于其在非人灵长类动物模型构建领域的深厚积累，开发了抗人PLA2R抗体造食蟹猴膜性肾病（MN）模型。该模型利用外源性抗人PLA2R抗体，在食蟹猴体内精准构建MN，高度模拟了人类原发性MN的发病机制和病理特征。

浦灵生物MN食蟹猴模型在实验设计上具有显著的优势：

• 非终末期实验设计 (Non-terminal study design): 模型采用了非终末期实验设计，这意味着造模动物在实验结束后仍可存活，并可用于后续的长期研究，例如治疗干预、疾病复发机制研究等。这种设计极大地提高了模型的利用价值，降低了研究成本。

• 体内预实验与体外验证 (In vivo pre-experiment & Optional in vitro validation): 在正式体内实验启动前，浦灵生物会利用入组动物进行体外验证，通过肾脏穿刺活检获取肾脏样本，验证猴PLA2R与抗体的结合情况。这一可选的体外验证环节，进一步确保了模型的可靠性和靶向性。

• 严谨的分组设计与给药方案 (Group design & Dosing regimen): 模型实验方案设计了低剂量组和高剂量组，并可根据研究需求灵活调整给药剂量、给药途径和给药周期。详细的给药方案确保了实验的可重复性和结果的可靠性。

• 全面的观测指标体系 (Comprehensive Observation Index System): 浦灵生物MN食蟹猴模型平台建立了完善的观测指标体系，从多个维度、多个层面对模型动物的疾病进展和药物干预效果进行评估，包括：

  • 常规观察指标: 如体重、精神状态、进食情况、粪便、活动度等，全面反映动物的整体健康状况。

  • PLA2R抗体药代动力学 (PK): 通过密集的采血时间点设计，精确监测抗PLA2R抗体在动物体内的浓度变化，为后续的药效和安全性评价提供重要数据。

  • 临床检测: 包括尿生化分析（尿蛋白、尿糖等）、血液生化分析（肾功能指标、肝功能指标等）、血常规分析等，全面评估肾脏功能和全身器官功能。

  • 肾活检与病理学评估: 采用肾脏活检技术，获取肾脏组织样本，进行HE染色、PAS染色和IHF染色（可选），从组织病理学层面确诊MN，并评估疾病的严重程度和病理特征。

  • 肾小球滤过量量化 (eGFR): 采用FITC-eGFR等方法，量化评估肾小球滤过功能，更客观地反映肾功能损害程度。

  • 可选的增强造模手段: 针对造模程度不理想或MN表型不够明显的特殊情况，浦灵生物还提供可选的增强造模手段，如重复抗体输注、短期免疫抑制或单肾切除等，以满足多样化的研究需求。

浦灵生物MN食蟹猴模型的应用前景

浦灵生物MN食蟹猴模型平台具有广阔的应用前景，尤其在以下几个方面：

• 创新药物研发: 该模型可用于MN创新药物的筛选和药效评价，加速新药研发进程，为患者提供更有效的治疗选择。

• 疾病机制研究: 模型可用于深入研究MN的发病机制、疾病进展规律和潜在治疗靶点，为开发更精准的治疗策略提供理论基础。

• 精准医学研究: 基于食蟹猴模型的实验数据，有助于探索个体化治疗方案，例如基于生物标志物进行患者分层，实现更精准的治疗。

结论与展望

浦灵生物抗人PLA2R抗体造食蟹猴膜性肾病模型平台，凭借其高度的人源相关性、精准的造模机制、全面的评估体系和灵活的实验设计，为膜性肾病（MN）的创新药物研发和疾病机制研究提供了强有力的工具。 浦灵生物将不断优化模型平台，提升技术服务能力，与全球科研机构和制药企业携手合作，共同攻克肾脏疾病的挑战，为人类健康事业贡献力量。

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