慢性肾病（CKD)已成为全球性的公共卫生问题，其特征在于肾功能呈慢性、进行性减退。肾纤维化，尤其是肾小管间质纤维化，是几乎所有进行性慢性肾病发展至终末期肾病的最终共同通路。其发病机制复杂，涉及慢性炎症、TGF-β 信号通路、氧化应激、代谢紊乱以及遗传易感性等多种因素。

为了深入探究慢性肾病的发病机制并研发新的治疗策略，科学家们依赖于有效的疾病模型。其中，单侧输尿管梗阻（UUO）模型因能够更好地模拟人类梗阻性肾病的病理过程而备受瞩目。

单侧输尿管梗阻(UUO)的肾脏中的肾细胞相互作用

非人灵长类（NHP）慢性肾病模型的优势

非人灵长类动物（NHP）慢性肾病模型，能够很好地模拟人类慢性肾脏病及其发展为纤维化的关键特征：

1. 进行性肾纤维化：NHP 模型展现出间质纤维化的逐渐发展，其特征是胶原蛋白等细胞外基质 (ECM) 蛋白的过度沉积，这反映了人类 CKD 中的纤维化过程。

2. 炎症反应：与人类 CKD 类似，NHP 模型在肾脏内表现出持续的炎症反应，伴有炎症细胞浸润和促纤维化细胞因子的释放。

3. 肾功能下降：NHP 模型显示肾功能进行性下降，通过肾小球滤过率 (GFR) 和其他指标来衡量，这反映了人类 CKD 中观察到的功能恶化。

4. 相似的组织病理学特征：NHP 模型表现出与人类肾纤维化非常相似的组织病理学特征，包括肾小管萎缩、间质炎症和肾小球硬化。

与啮齿动物模型相比，NHP 慢性肾病模型具有独特优势：

1. 更接近人类疾病：NHP 的肾脏和免疫系统与人类更相似，因此能够更准确地反映人类疾病的进展和对治疗的反应。

2. 更大的肾脏尺寸：NHP 肾脏的尺寸更大，可以进行更详细的影像学检查和肾脏结构和功能分析，从而更全面地了解疾病过程。

3. 更相似的药物代谢：与啮齿动物相比，NHP 的药物代谢途径与人类更相似，因此可以更可靠地预测药物在临床试验中的疗效和安全性。

浦灵生物肾纤维化模型

目前，浦灵生物已建立成熟的食蟹猴慢性肾病模型，并借助该动物模型成功助推了多个客户新药的临床前药效评价[1][2]。

模型构建：

浦灵生物的食蟹猴慢性肾病模型，通过精细手术使成年食蟹猴单侧输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO），复制了CKD的病理特征，疾病进展的速度和病理变化与人类更为相似。

单侧输尿管阻塞（UUO）后肾脏纤维化的进展情况：肾脏组织中胶原蛋白的积累情况，其中胶原蛋白被染成蓝色。从第3周开始，可以看到明显的管状扩张和胶原蛋白积累。随着时间的推移，这些变化在第4周和第5周变得更加严重，到第6周达到高峰。这些变化与人类梗阻性肾病的病理特征更为一致，显示出更加严重的管状基底膜扩张和间质细胞浸润。这些结果验证了UUO模型在非人灵长类动物的适用性，以及其在研究肾脏纤维化和开发治疗方法中的潜在价值。

主要临床终点：

• 肾纤维化组织病理学
• 羟脯氨酸水平
• 肾功能
• 炎症反应指标
• 肾脏大小

模型优势：

浦灵生物的食蟹猴CKD-UUO模型纤维化进程更缓慢，更真实地模拟人类肾小管间质纤维化的病理特征，更精准地还原了人类肾纤维化的病理特征，包括明显的肾小管基底膜扩张和间质细胞浸润，更适用于评估抗纤维化药物的疗效、靶点结合和药代动力学特性。